wyclv的博客

需要冻干的产品，一般是预先配制成水的溶液或悬浊液，因此它的冰点与水就不相同了，水在0℃时结冰，而海水却要在低于0℃的温度才能结冰，因为海水也是多种物质的水溶液。实验指出:溶液的冰点将低于溶媒的冰点。

另外，溶液的结冰过程与纯液体也不一样，纯液体如水在0℃时结冰，水的温度并不下降，直到全部水结冰之后温度才下降，这说明纯液体有一个固定的结冰点。而溶液却不一样，它不是在某一固定温度完全凝结成固体，而是在某一温度时，晶体开始析出，随着温度的下降，晶体的数量不断增加，直到最后，溶液才全部凝结。这样，溶液并不是在某一固定温度时凝结。而是在某一温度范围内凝结。当冷却时开始析出晶体的温度称为溶液的冰点。而溶液全部凝结的温度叫做溶液的凝固点。凝固点就是融化的开始点（即熔点），对于溶液来说也就是溶质和溶媒共同熔化的点。所以又叫做共熔点或共晶点。可见溶液的冰点与共熔点是不相同的。共熔点才是溶液真正全部凝成固体的温度。

显然共熔点的概念对于冷冻干燥是重要的。因为冻干产品可能有盐类、糖类、明胶、蛋白质、血球、组织、病毒、细菌等等的物质。因此它是一个复杂的液体，它的冻结过程肯定也是一个复杂的过程，与溶液相似，也有一个真正全部凝结成固体的温度，即共熔点。由于冷冻干燥是在真空状态下进行的。只有产品全部冻结后才能在真空下进行升华干燥，否则有部分液体存在时，在真空下不仅会迅速蒸发，造成液体的浓缩使冻干产品的体积缩小；而且溶解在水中的气体在真空下会迅速冒出来，造成象液体沸腾的样子，使冻干产品鼓泡、甚至冒出瓶外。这是我们所不希望的。为此冻干产品在升华开始时必须要制冷到共熔点以下的温度，使冻干产品真正全部冻结。

在冻结过程中，从外表的观察来确定产品是否完全冻结成固体是不可能的；靠测量温度也无法确定产品内部的结构状态。而随着产品结构发生变化时电性能的变化是极为有用的，特别是在冻结时电阻率的测量能使我们知道冻结是在进行还是已经完成了，全部冻结后电阻率将非常大，因此溶液是离子导电。冻结时离子将固定不能运动，因此电阻率明显增大。而有少量液体存在时电阻率将显著下降。因此测量产品的电阻率将能确定产品的共熔点。

正规的共熔点测量法是将一对白金电极浸入液体产品之中，并在产品中插一支温度计，把它们冷却到－40℃以下的低温，然后将冻结产品慢慢升温。用惠斯顿电桥来测量其电阻，当发生电阻突然降低时，这时的温度即为产品的共熔点。电桥要用交流电供电，因为直流电会发生电解作用，整个过程由仪表记录（图十六）。

也可用简单的方法来测量，如图十五所示。用二根适当粗细而又互相绝缘的铜丝插入盛放产品的容器中，作为电极。在铜电极附近插入一支温度计，插入深度与电极差不多，把它们一起放入冻干箱内的观察窗孔附近，并用适当方法把它们固定好，然后与其他产品一起预冻，这时我们用万用表不断地测量在降温过程中的电阻数值，根据电阻数值的变化来确定共熔点。

 

 

把电极引线通过一个开关与万用表相连，可以不分正负极。如果冻干箱没有电线引出接头，则可以用二根细导线从箱门缝处引出，在电线附近涂些真空密封蜡，这样不致于影响真空度。待温度计降至0℃之后即开始测量并作记录。把万用表的转换开关放在测量电阻的最高档（×1K或×10K）。由于万用表内使用的是直流电，为了防止电解作用，在每次测量完之后要把开关立即关掉，把每一次测量的温度和电阻数值一一记录下来。开始时电阻值很小，以后逐步增高。到某一温度时电阻突然增大，几乎是无穷大，这时的温度值便是共熔点数值。

用这种方法测量的共熔点有一定的误差，因为铜电极处多少有些电解作用。万用表对于高阻值没有电桥灵敏；另外，冻结过程与熔化过程电阻的变化情况并不完全相同，但所测之值仍有实用参考价值。

共熔点的数值从0℃到－50℃不等，与产品的品种、保护剂的种类和浓度有关。一些物质的共熔点列表二十二供参考，因实际的冻干产品还有其它成份。所以与此不相同。

　表二十二　一些物质的共熔点（℃）

物质名称	共熔点温度℃
纯水 0.85％氯化钠溶液 10％蔗糖溶液 40％蔗糖溶液 10％葡萄糖溶液 2％明胶、10％葡萄糖溶液 2％明胶、10％蔗糖溶液 10％蔗糖溶液、10％葡萄糖溶液、0.85％氯化钠溶液 脱脂牛奶 马血清 人参 菠菜 30℃,溶解度1.95mol/L的甲级芬尼定磷酸盐 30℃,溶解度0.12mol/L的吩妥胺磷酸盐 30℃,溶解度1mol/L的甘露醇 30℃,溶解度0.6mol/L的乳糖 30℃,溶解度4.97mol/L的氯化钾 30℃,溶解度5.93mol/L的溴化钾 二甲亚矾水 甘油水(丙三醇) 草莓 冬虫夏草 山药	0 －22℃ －26℃ －33℃ －27℃ －32℃ －19℃ －36℃ －26℃ －35℃ －15℃ －6℃ －4.29℃ －0.75℃ －2.24℃ －5.4℃ －11.1℃ －12.9℃ －73℃ －46.5℃ －15℃ －15℃ －20℃

 

关于加速我国生物技术研究与产业化发展的对策与建议

 当今世界各国综合国力竞争的核心，是知识创新、技术创新和高新技术产业化。生物技术与信息技术，是当今高新技术竞争的制高点。随着本世纪末克隆羊、克隆牛、克隆鼠的相继诞生，以及酵母、线虫、拟南芥、人类等基因组计划的完成或接近完成，这一系列突破，使得   
“下个世纪是生物学的世纪”的预言越来越接近现实。
    在1999年上海“财富”论坛上，美国未来研究所所长认为：虽然下世纪信息技术仍将有惊人的表现，但仍无法避免生物技术取代信息技术的领导地位，成为国民经济发展动力的主要来源，生物技术对社会的影响范围及程度将更加惊人。因此，各国纷纷制定本国下世纪生物技术发展的战略和计划，以求在下世纪的竞争中能稳操胜券。
    我国也是如此，党的第二代、第三代领导人对我国生物技术的发展都寄予了厚望。在多项国家科技计划中，生物技术均占有一定的地位。近年来，我国生物技术工作取得了很大发展，缩小了与发达国家的差距。
    但在注意到科研成果“数量”多了的同时，我们也注意到科研成果的“重量”轻了，尤其是象“两弹一星”那样能鼓舞民族志气、振奋民族精神的大成果十分匾乏。
    江泽民总书记在全国技术创新大会上的讲话中指出，在市场经济的新条件下，我们应该继续坚持并充分运用社会主义制度能够集中力量办大事这个政治优势。我们要选准一些对推动经济和社会发展、维护国家安全、提高生产力和综合国力有重大带动作用的领域，集中力量，大力协同，重点攻关，力求突破。特别要加强基础性、关键性的高新技术领域的创新，加速高技术产业尤其是具有战略意义的新兴产业的发展。
    以江泽民总书记的讲话精神为思想指导，将下个世纪发展生物技术的重大战略意义、生物技术自身发展阶段所带来的机遇、我国生物技术的基础条件以及我国产业结构调整的需求、科研院所改革的趋势等各方面因素进行综合考虑，本文提出我国生物技术发展的一些分析和设想，与读者探讨。
    1、生物技术是一个具有战略意义的、新兴的高技术产业
    生物技术的战略意义是毋庸质疑的。从利用转基因技术培育抗旱植物改善我国生态环境、再造一个山川秀美的西北，到研制基因疫苗和基因药物根治一些长期困扰我国人民群众的重大疾病；从食品、轻工、材料、环保，到刑事侦查、道德伦理，甚至包括国家安全（有报道称一些国家正在利用基因研究所得到的人种差异结果研制专门对付某类人种而对其他人种无害的生物武器），生物技术无处不在，前景不可限量。
    生物技术的产业化历程还不足20年，还是一个新兴产业。1977年，世界第一个含人生长素释放抑制因子的重组DNA在大肠杆菌中获得表达，在科学上标志着人工重组DNA体外表达的成功。不久，第一家基因工程公司Genetech诞生了。1982年，该公司推出了第一个基因工程药物  ——重组人胰岛素，标志着生物技术商业化的开始。
    美国由于有令其他国家难以相比的资金支持强度，一直以绝对优势保持着世界生物技术的霸主地位。1998年美国生物技术研究与开发费用为152亿美元，产品销售总额134亿美元，股票市场总价值970亿美元，总体上处于研究支出多于销售收入的“播种、耕耘”阶段。目前在美国生物技术产品销售收入中，两个生物技术应用最为广泛的领域——医药和农业分别占88％和12％。
    截至到1998年底，美国食品与药品管理局共批准了80多种生物工程药物和疫苗上市，有350种正在临床试验阶段，有2200种处于早期开发阶段，发展势头相当强劲。1998年生物技术药物销售额为118亿美元，预计2000年的产品销售总额将达到数千亿美元。
    1983年首例转基因植物获得成功。90年代初，转基因植物开始环境释放并进入产业化阶段，中国一度是世界上转基因植物种植面积最大的国家。1998年全球有约9个国家种植了4000万公顷转基因植物，转基因植物产品在全球的销售收入为16亿美元。各国转基因植物种植面积及其所占比例排序如下：美国（2000万公顷，74％），阿根廷（400万公顷，15％），加拿大（266．7万公顷，10％），中国（267万公顷，1％）。全球转基因植物种植面积发展极为迅猛，1996年至1998年3年间面积增长了15倍。
     一向只对利润感兴趣的公司企业对生物技术也十分青睐，如艾格福、杜邦、孟山都、诺华、甚至IBM等著名跨国公司也纷纷介入生物技术。孟山都公司投资1．65亿美元兴建了植物生命科学研究中心；而诺华公司则表示，10年内要开支6亿美元建立诺化农业研究所，集中力量开展植物基因组学研究，投入2．5亿美元研究基因药物。杜邦公司最近表示下世纪将以生物技术为其主要发展领域。各大化学公司或制药集团均对生物技术敞开钱袋，保障供应，拉开架势，准备大干一场。有的专家预测，到下世纪初叶，生物技术产业的总产值将超过万亿美元。
     2、生物技术正处于一个迅猛而关键的发展时期
    产业之所以兴旺，是因为有高技术的强大支撑。
    当今生物技术的发展已经进入了一个“基因大发现”的时代。正如没有第二次“地理大发现”一样，基因资源也是不可再生的。从本世纪末开始的对基因资源的开发，可能是人类对自然“遗产”的最后“瓜分”。正是在这一背景下，各类生物的基因组计划进行的如火如荼。首先是本世纪末最受人瞩目的科学工程人类基因组计划（HGP），需要测定30亿个碱基序列、绘制10万个基因的图谱，为下一步搞清楚这些碱基序列所代表的遗传信息有何功能打下基础。其规模之大、意义之深远，丝毫不亚于曼哈顿原子弹计划和阿波罗登月计划。美国政府于1990年开始实施，初步定于2005年完成，总投资30亿美元。诱人的前景吸引了许多国家和基金会参与工作。由于技术手段不断更新，1998年9月美国国立人类基因研究所（NHGRI）宣布将计划提前到2003年完成。但同时，Perkin Elmer和J．Craig Venter等科学家在资金的支持下成立了新的基因组公司向政府计划挑战，宣称要在3年内完成测序工作；紧接着，Incyte制药公司则成立了Incyte Genetics公司，宣布将在1年内完成人类基因组图谱绘制工作。我国科学家也积极参与，并争取到约1．3％的工作任务。经过多方努力，2000年6月26日，包括中国的“北京中心”在内的6国16个中心组成的“国际人类基因组计划协作组”宣布人类基因组“工作框架图”的胜利完成。江泽民主席、克林顿总统分别发表讲话表示祝贺。据2000年9月16日在巴黎召开的“人类基因组第8次战略工作会议”上公布，“终图”（即完成图）进展比原先预计要快。现在的“人类全序列图”仅有1700个“空洞”，21、22号染色体的“终图”已经发表，另3个染色体的“终图”将于年内发表。到2001年6月，大部分染色体应该基本完成。最后一个染色体的“终图”将保证在2003年3月底发表，以庆祝生命科学的重大里程碑——DNA双螺旋模型提出50周年。
    据估计，人类10万个基因中，有开发价值的在1000～5000个左右。而每一个基因都可以造就一个每年利润以亿元为单位的产业来造福人类，这一点从公司之间1998年生物技术开发项目的协议合作金额可见一斑：Merck付出1．45亿美元共同开发Biogen的治疗哮喘的基因药物；EliLilly付出2．04亿美元与Ligand达成胰岛素抗性和肥胖症相关的合作研究协议；Monsanto为与Millennium的合作付出2.18亿美元；最大的一宗早期产品合作协议是Amgen以5亿美元买下Guilford的FKBP小分子神经营养剂的世界销售权。
    人类基因组计划究竟能给人类带来什么？美国科学家基因天才Venter是这样回答的：“现在回答这一问题，就如同刚发明电的时侯让人们想象个人电脑一样困难。”
    在人类基因争夺战进入白热化的同时，其他各类生物的测序工作也陆续展开。其中，酵母基因组、线虫基因组的测序工作已经完成，拟南芥基因组测序将于2000年完成，包括水稻、玉米、小麦、猪、牛、羊、鸡等主要粮食、畜禽在内的食物基因组计划和包括300～500种病源微生物在内的健康基因组计划正在紧张进行，预计在10年内全部完成。基因组序列测定完成后，生物技术将告别以测序为主的结构基因组学时代，而进入以分析鉴定基因功能为主的功能基因组学时代。
    基因组测序并不是目的，测序的完成只是人类向真理迈近了一小步，距离人类认识自身还很遥远，各种基因组测序计划完成之后所得到的DNA序列犹如天书般晦涩难懂。只有认清基因及其产物在生命过程中的作用，即基因的功能，才能开发利用、造福人类，这才是生物技术研究的最终目的。
    人类基因资源是全人类的共同财富，人类基因组测序结果应该是公开的和世界共享的。因此，美英两个人类基因组测序研究最先进的国家已签署一项政府间协议，以阻止对人类基因序列实行专利注册。这是一个令人振奋的消息。依照该协议，人类基因组计划完成之后，人类基因序列将全部输入到公共基因数据库，基因序列将无秘密可言。此举将是我国的一个重大机遇。这就意味着我们可以省掉大量的前期投入，而一步跨入基因定位、序列读解、功能分析、开发应用等世界科研的前沿上来。此举有利于全世界的科学家共同研究，尽早突破，造福人类。预计其它基因组计划都会照此模式办理。
    3、生物技术为我们提供了极其珍贵的发展机遇
    与导弹技术、信息技术、材料技术、精密制造技术等其他技术受到西方国家禁止出口、禁止转让等封锁不同，我国生物技术研究并不受技术条件的限制。生物技术研究所需的研究设备我们基本具备或可以顺利从国外买到。我国科学家还参与了人类基因组测序和水稻基因组测序的部分工作。国际上各类生物信息数据库对我国完全免费开放。因此，生物技术对外合作的大门是敞开的、渠道是畅通的。这并不是西方国家对生物技术慷慨大方，而是因为生物技术是一门新兴科学，它尚不成熟，需要世界各国通力合作。
    因此，虽然我们没有财力展开植物基因组的全序列测定，但是我们并没有丧失参与“瓜分”的机会，我们可以利用国外花了大量人力物力完成的基因组序列公开信息，来克隆有价值的基因。只要我们抓住时机，善于利用国的成果，加大对功能基因组学的研究和开发力度，我们在测序方面的劣势是可以挽回的。
    多年来国内生物技术研究一直以跟踪为主，但也基本形成了研究体系、培养了研究队伍、跟上了国际的发展潮流。由于现代生物技术的发展刚刚进入关键性、实质性的阶段，对发达国家和发展中国家这都是新生事物，可以说，我们和发达国家的差距是有限的，甚至是基本站在同一起跑线的。而我国丰富的自然、历史、民族、人口资源，又为我国生物技术的研究提供了得天独厚的发展优势。这使得我国有可能在生物技术领域与发达国家一争高低。如果我们想在某个研究和开发领域率先实现赶上或超过西方的话，生物技术是最有希望的。但必须早做准备，下大力量，先下手为强。
    4、我国生物技术的现状与问题
    多年来对国际先进水平的跟踪使我国研究队伍具备了一定的实力，研究和开发已基本形成体系。尤其是近年来从欧美学成归来的一大批中青年学者，从国外带回了最先进的研究方法和技术，迅速拉近了我国与西方国家的差距，并且在国家各项研究计划中已担纲主持，成为国家的栋梁。我们已有了一定的技术成果积累，具备了开展产业化的技术条件，有些生物技术产品已经开发的相当成功，如我国自行研制的基因药物α-1b干扰素年产值2亿元、年税后利润6000万元；自主知识产权的转基因抗虫棉已推广面积13．3万公顷，间接经济效益1亿元。国家科技攻关、863计划、基础研究、重大科学工程、转基因专项等计划的实施，使得我国生物技术犹如一棵久旱逢甘霖的禾苗，迎来了前所未有的重大发展机遇。
    但是，我们还必须看到我们的问题和不足，并尽快加以解决，否则，我们将同历史赋予我们的发展机会擦肩而过，最终为时代所抛弃。
   （1）基础薄弱、急功近利，缺乏国家战略措施
    创新需要基础，需要长期的、系统的工作和积累。我国生物技术的主要基础就是十几年来对国外先进水平的跟踪和模仿，缺乏系统性的、独创性的、扎实的基础工作。研究工作缺乏特色，开发工作就更加薄弱。但是，为突出显示度，每个计划都无视这一现实而去追求应用，都在选择一些短期能见到效益的项目，以求政绩和成绩。而对国家十分重要和紧迫的、基础性和系统性的工作则无人问津。这种“只想收获、不愿耕耘”的科研导向，必然会使科研浮夸浮躁，急功近利，客观上促成了上述没有大成果、缺乏自主知识产权、研究和成果低水平重复的现象。长此以往，科研的“根基”得不到灌溉和巩固，科研成果等“枝叶”必然枯萎衰败，“花”将越开越少，“果”将越结越小。这些都是科技计划安排中缺乏长远打算、缺乏战略布局所造成的必然后果。经费越来越多，条件越来越好，可成果的“质量”却大不如前，这些看似难解的“谜”背后，其实都有其产生的必然原因和条件。
     没有从国家战略高度来考虑生物技术的另一问题是，生物技术产业还没有象信息技术产业那样有一个信息产业部作为主管部门来统筹、协调、管理、推进。
    （2）科研计划各行其是，缺乏协调配合
    目前，涉及生物技术的国家科技计划有攻关、863、攀登、重大科学工程、基础研究、转基因植物专项、自然科学基金等7项，各部门和地方自己设置的各种研究资助也有一定规模。就国家计划而言，虽然基础研究、高技术、攻关、转基因植物专项等在名义上有所差别，分属不同的研究阶段，但实际情况是生物技术课题如克隆一个基因，放在基础研究、高技术研究、攻关研究等随便那一个计划中，都有合理的成分，因为随着课题的进展三者的性质是可以相互转化的。因此，基础研究计划中安排了一些应用性很强的课题，而应用和推广计划中也夹带着一些基础性研究项目等现象就不足为怪了。
    各计划无论属于上游还是下游，分属不同的单位管理，计划间的协调很难进行，都在向自己的两端扩张，以求计划内的完整配套。这就造成了上下游计划不衔接，各计划之间互不配合、平行发展、我行我素的局面，有限的国拨经费被毫无意义的低水平重复，白白浪费。同时各计划自身的力量有限，没有其他计划的配合就难以做大事，只好恶性循环，项目越做越小，计划间越做越远。
    简单强调计划之间集成会造成另一种浪费。例如，在甲计划中立项的课题，由于集成可以在乙计划中再次申请。如果也得到立项安排，那么课题验收时，同样的一个结果可以交两个计划的帐，但得到的却是双份的经费。“一人多题、一题多助、一女多嫁”的现象，在科技计划中时有发生，而且往往发生在名气较高的专家身上。这种现象是极不合理，将严重挫伤广大科研人员的积极性，对我们的事业极为不利。
    （3）科研力量分散，缺乏全国一盘棋的考虑
    我国生物技术的研究力量主要分布在中科院、教育部、卫生部、农业部等几个部门。其机构和学科设置基本是按传统生物学的分科方法进行的。几十年的一贯制，使生物技术这门新兴科学安家无门，只好分散在传统学科和机构之中。
    科研人员分属各个部门，协调、合作起来有一定难度。研究课题犹如“散兵游勇”，只能打打“游击”，形不成气候，出不了大成果。这种体制造成研究力量分散，早已跟不上形势发展的需要，尤其不利于国家技术平台的建立和技术核心的形成、基础性和系统性重大项目的安排。象古巴、印尼这样的发展中国家都已设置或重组了专门的生物技术研究所和研究中心，研究人员相对集中和专业化，研究设备和研究条件也相对得到改善。
    （4）产学研不配套，缺乏企业和地方对研究开发的有效参与
    企业是创新的主体。然而，在现有的科技计划体制和管理体制下，企业还很难参与研究和开发，或者说不知道该如何参加国家计划。而研究人员取得成果后，也存在着不知如何开发产品和市场的问题。随着生物技术的升温，许多地方政府都把生物技术和信息技术作为本地的高技术和支柱产业来发展，一些比较有远见的企业家和金融机构也十分看好生物技术及其产品的研究和开发，但他们都有一个问题，就是手握重金不知该往何处投。如何吸引地方和企业的投资，参与国家目标的完成，是今后需要我们研究的重要课题，也能解决一大笔国家资金的缺口，尤其产业化进程中的资金和土地、设备条件的需求。目前还存在着各地不顾自身条件，对生物技术一哄而上的危险，如果不加以引导或制止，有可能产生一哄而下的后果，给生物技术发展带来负面影响。
    要鼓励社会各界参与转基因产业的研究开发，拓宽投资渠道，注重知识产权保护，按市场规律办事。上下游之间实行有偿转让，通过下游的商业开发，赚取利润反哺上游。要明确科学家个人的贡献所应得的报酬，以重奖激励科学家的创新精神。在生物技术得到全社会的认可之后，逐步形成全社会（尤其是企业）投入生物技术上游研究的格局，形成生物技术自我发展良性循环的大好形势。
    （5）知识产权缺乏自主创新
    我国虽然有一定的研究实力，但跟踪多，创新少，没有出什么重大成果，因而目前我国生物技术的产业开发只有几个零星的亮点，没有形成规模，也没有什么显示度。生物千姿百态的性状是由基因决定的。基因是生物技术的“根本”和“源泉”。缺乏有自主知识产权、有应用价值的基因限制了生物技术的商业开发的技术源泉，也就限制了生物技术自我发展、自我壮大的机会，是我国生物技术发展中最核心、最迫切需要解决的问题，是我们的心腹大患。
    5、我们的对策
    面对千载难逢的发展机遇，我们必须站在国家战略的高度，运筹帷幄，决胜千里。必须把生物技术作为我国高新技术领域创新和具有战略意义的新兴产业发展的突破口，坚持并充分运用社会主义制度能够集中力量办大事这个政治优势，以‘两弹一星’的成功经验组织实施我国生物技术的创新，集中力量，大力协同，重点攻关，力求突破，确保下个世纪我国在国际竞争中的优势地位。
   （1）以“两弹一星”的方式组织实施我国生物技术的创新
    加强生物技术创新，实现产业化，是一项复杂的系统工程。必须以“两弹一星”的思路和方式来组织实施生物技术的研究和开发，统一目标，统一领导，在高层次上进行把握和协调；确定集中目标、加大力度、率先发展、赶超世界先进水平的国家生物技术发展战略目标；成立国家生物技术创新领导小组加强领导，组织、调动全国的人力物力，发挥各地方、各部门的优势进行重大项目的攻关，对我国生物技术的基础研究、应用研究、商业开发、对外合作和交流进行统一领导和资源调配。要把社会主义的制度优势同市场经济在配置资源方面的基础性作用结合起来，通过竞争实现资金、人才、技术和经营管理等要素最佳组合，最大限度的调动全社会一切有利于促进生物技术发展的积极力量。
    （2）精心策划，合理布局，建立生物技术创新体系
    要解决我国生物技术成果少、成果小、力量分散、项目设备重复投资等现存问题，建立一个布局合理、配套完善、分工明确、高效运转的生物技术创新体系是非常必要的。国家战略目标研究力量的专业化、机构化，有利于快出成果、出大成果，有利于稳住人才、吸引人才，有利于迅速赶超世界领先水平。
    在基因研究水平，人类、动物、植物、微生物等不同材料的研究手段、仪器设备是基本相同的，因此人类、动物、植物分别成立基因研究中心是不经济的。从长远眼光看，国家成立一个能包容人类、动物、植物、微生物各类基因水平研究的中心是非常经济和有益的。这有利于减少国家重复投资，有利于不同学科之间的相互促进、互学互长。
可考虑组建国家中心，包括生物信息分析、基因测序、基因功能鉴定、转基因技术、生物安全研究评价、动物克隆及组织器官工程、产业中试基地、实验动物基地等功能，作到研究、开发、中试足不出户、自我衔接。同时组建一些分中心，重点研究和开发人类基因和生物医药、植物基因和转基因植物。组建中心要与地方发展结合起来，利用当地提供的基础设施、配套服务和优惠政策，尤其是在商业化方面利用和调动地方的积极性，做到国家目标和地方目标的有机结合、共同发展。
    以此为中心，进行系统的、基础的、尤其是重大的研究，同时在有条件、有研究特色的地方组建协作网点，承担特殊的、专一性强的任务，作为动态的和不固定的协作成员，构成我国生物技术有中心、有外围，有点有网的战略布局。中心作为技术的辐射源，不断向外围辐射技术和进一步开发的课题。
    （3）合并相关计划，加大经费力度，集中力且办大事
    首先将科技部所属的各科技计划，包括攻关、攀登、863、基础研究、重大科学工程、转基因植物专项等计划中涉及生物技术的资金合并，以此为基础构成“国家生物技术创新计划”，把全国所有的生物技术研究与开发人力、财力、物力笼而统之，做到目标统一、计划统一、项目统一、人力统一、资金统一、设备统一，彻底避免重复立项，实现资源的最佳配置。科学需要实验，实验需要经费。有了更多的资金，就意味着可以做更多的实验、可以更快地创新知识、有更多的机会获得真理。在我国，技术进步的限制因子是资金而不是智慧。因此，加大资金支持力度是非常必要的，力争国家生物技术创新投入每年达到10亿元，以10年为一个执行期，把工作做得更系统和扎实，放长线钓大鱼，做与发达国家全面、长期竞争的打算。
    （4）选定战略重点，有的放矢，限期攻克
    计划合并、投入加强，必须选准一批有特色、有重大意义的项目，有的放矢，获得与投入相称的回报，真正“物”有所值，“物”超所值。
    ●利用植物突变体库大规模分离和鉴定功能基因：最快速有效的基因筛选方法是基因组全序列测定后，结合基因突变体库大规模鉴定基因功能。模式植物拟南芥菜基因组全序列即将于2000年底全部完成，水稻、小麦、玉米、大豆的基因组全序列测定也将于稍后的几年完成。因此，我国应抓住这一千载难逢的有利时机，快速建立以水稻为代表的单子叶植物、以拟南芥菜为代表的双子叶植物的突变体库，抢占植物基因研究制高点。这不仅可以大规模发掘功能基因并获得知识产权，迅速提升我国生物技术研究水平和国际学术地位，彻底改变我国跟踪、模仿的基因研究面貌，而且由于植物基因的同源性，可以迅速获得其他作物的同源基因，使我国农业在产量、品质、种植结构等方面发生翻天覆地的变化。在转基因植物专项的支持下，拟南芥菜突变体库的构建工作已经启动，预计将在2000年底建成。
    ●重大疾病相关基因的克隆和鉴定：以重大疾病相关基因克隆作为我国人类基因分离工作的起点是比较现实的。我国是一个多民族国家，总人口占世界的22％，由于地理、历史和文化原因，造成了许多遗传隔离人群，人类遗传病的绝大多数家系材料和遗传材料都可以收集到，是研究单基因和多基因遗传病治病基因不可多得的遗传研究资源，这一资源优势是发达国家所难以比拟的。只要我们充分利用和保护好资源优势，建立起我们自己的疾病相关研究开发体系，结合人类基因组计划所公布的结果，我们可以达到甚至超过领先国家的水平。经过一定时间的努力，我们已经取得了一些可喜成果，并于1998年第一次成功分离鉴定了神经性耳聋基因，在世界上产生了一定影响。
    ●基因药物和疫苗：指利用基因工程技术生产植被的药物，包括重组蛋白药物、抗体药物、核音酸药物等，是生物技术开发最为成功的产品。目前已有各类激素、细胞因子、酶制剂、反义寡核苷酸、数十种疫苗等被批准上市。一旦开发成功，每一种新药就可以形成一个产业。
    ●克隆动物与组织器官工程：两项技术的共同基础是动物组织培养，涉及生命科学、材料科学、工程科学等多个学科。简而言之，就是将体内完成的复杂的生命过程移植到体外来完成。主要应用于临床修复替换已经缺失、损伤、病变、老化的器官或组织；筛选药物；生命科学研究等。在国外实验室，体外培养皮肤、耳朵、软骨等已获得成功。产业前景和市场容量极为广阔
    ●基因芯片：一门刚问世不久的，涉及微电子、微机械、塑料成模等工程技术和学科的新兴技术。将许多分析过程集成到芯片上，使分析集成化、微型化，主要应用于疾病诊断、药物检测、司法鉴定、动植物检疫、基因组研究、环境监测等多种领域，是未来的生物信息学的信息处理平台，产业前景十分广阔。
    ●生物信息学：生物信息实验数据的积累速度相当惊人。1995年DNA序列数据为230兆；1996年为730兆；1998年为1622兆。DNA序列测定之后，大量的遗传信息处理工作，如存储、检索、整理以及分析基因序列、蛋白质序列、蛋白质结构和功能的关系等需要进行。生物信息学由此应运而生，涉及生物技术、结构生物学、信息科学、计算机科学、工程学、树立科学等，是基因组学的技术平台和重要基础。对生物技术的发展，由定性科学转入定量科学，起到了决定性的作用。
    ●生物反应器：分植物和动物两类。主要是利用转基因技术，将目的基因转移到植物或动物细胞中进行表达。一般用于生产价格比较高的基因工程药物、高等生物的次生代谢产物等。这样，就可以在比如牛奶、番茄果实中表达一些疫苗或药物，在不知不觉中保证了健康。我国科学家已经在转基因山羊乳汁中成功表达了人凝血因子蛋白。
    ●生物农药与肥料：随着人们环保意识的增强，化学农药和肥料的使用越来越多地受到了限制。生物农药和肥料有利于生态环境和人们的饮食健康，符合我国可持续发展战略，因而备受人们的重视。生物农药和肥料在农业生产中已广泛应用，如BT杀虫剂等。

王震（科学技术部）

浅谈生物技术产品的质量控制

      由于生物技术产品的复杂性及易变性，技术部门仅通过对终产品的质量检定难以实现对产品的全面质量控制，所以要保证产品的安全有效和质量可控，研制单位必须从原材料（包括菌、毒种或细胞库）、生产工艺、原液、半成品、成品到贮存条件等进行全程的质量控制。而如何建立一套完善的质量控制体系，对于生物制药来说是一项复杂的系统工程，需要我们在实践中不断地探索。本期编发的这组稿件则从技术审评的角度，分析了目前国内生物技术产品质量控制方面的现实状况，介绍了国外的一些通行标准和普遍做法，并对细胞库的建立、生产工艺的验证、质量标准的研究等五个方面提出了初步的建议和设想，值得研制单位参阅并思考。

    制剂研究对稳定产品质量的意义

    药物必须制成适宜的剂型才能用于临床，因此制剂的研究工作在新药研究与开发中占有重要的地位，对保证产品质量稳定也有更重要的意义。但由于生物技术产品性质一般不稳定，易受各种环境因素的影响，制剂研究有相当的难度。目前，国内制剂研究方面存在的主要问题是生物制药企业通常缺少制剂学方面的专业人员，而从事生物制品研究的工作者又缺少制剂学方面的知识，对制剂研究的重视程度也不够，所以制剂研究已成为我国生物技术药物研发中的一个薄弱环节。许多研究者在得到纯化的表达产物后便认为万事大吉，随意加入一种或多种常用的蛋白稳定剂（如人血白蛋白），即认为已完成了生物药物的研制工作。殊不知，不同的蛋白药物可能需要不同的制剂处方，不尽合理的处方组成不但影响制品的稳定性，而且可能会影响到成品的质控。比如，蛋白药物中加入人血白蛋白作为保护剂后，便很难再进行含量或纯度方面的分析，而且由于人血白蛋白属于血源性制剂，也给终产品带来了不安全的隐患。

    以往国外生物制品的处方组成也较单一，但近年来一些国外企业对于这方面的研究工作越来越重视，像氨基酸、维生素、表面活性剂等安全性和稳定效果俱佳的辅料逐渐被采用，使生物技术药物的处方组成也越来越复杂，越来越多样。

    质量标准有待完善

    生物制品需进行全过程的质量控制，质量标准的建立和完善是这一过程中最重要的环节。与化学药物相比，生物制品的检定项目繁多且检定方法复杂，按照我国现行的技术标准，对于重组产品来讲，常规的检定项目就有20多项。近年来，随着国家生物制品规程的补充修订及GMP的实施，国内生物技术药物的质量标准更加规范，执行也更加到位，但对比国内外同类产品质量标准的差异，国内标准还有一些待改进的地方。

    一、成品检定方面：目前国内生物技术药物的成品标准相对简单，与国际上的通行标准（如ICH）和国外企业的标准相比，缺少了含量和纯度方面的指标，这既不利于常规质控，又影响到成品的稳定性研究，甚至对上市后药品的质量监督产生影响。现在随着人们法制意识的加强，对药品质量问题的追溯逐渐成为制药企业和药品监管部门需要面对的一个问题，而成品质量标准的不完善很可能成为其中的一个隐患。过去由于技术和其它方面的考虑，大部分质控项目均在原液检定阶段完成。基于目前国内的技术水平，应该说是有可能进行改进的，如在成品检定中增加含量和纯度等方面的指标。研究者和审评者要开始重视成品的质控工作，我们希望由此起步，国内生物技术药物的成品检定工作能逐步得以加强和完善。

    二、纯度及杂质分析：生物技术产品的纯度测定通常与检定方法直接相关，因此产品纯度应采用多种方法综合评估。目前国际上经常采用的纯度分析方法包括了SDS-PAGE、等电聚焦、分子筛HPLC、反相HPLC、离子交换HPLC等，而且为了将预期产品与杂质更好地分离，往往需要对样品进行预处理。以往国内生物技术药物一般仅采用SDS-PAGE和分子筛HPLC方法，测定结果只能说明样品在分子量方面是大致均一的，但难以全面反映产品的纯度。近来在大部分重组产品的检定中增加了反相HPLC分析，这是一个很有意义的改进。新的《药品注册管理办法》已将杂质分析纳入申报资料要求，研制单位今后应在纯度和杂质研究方面多做工作，特别重视产品相关杂质（指目标蛋白的分子变异体）的分析。

    三、内控参比品的建立：ICH指导原则要求生产商在申报时应建立经标化的内部参比品，供生物学和物理化学检测用。国外企业标准中的理化分析结果判断大多也是要求与参比品一致。鉴于蛋白药物的特殊性质，采用某种特定方法测得的表观值与理论值相比通常有偏差，所以采用与内控参比品比较的方法更合理，也更能保证批间的一致性。一般情况下，国内的研究单位往往更重视活性测定用标准品（或参比品）的建立，而忽视了理化分析用参比品的建立，使某些理化检定标准难以制定或制定的标准范围过宽，所以研制单位应加强这方面的研究工作。当然，参比品的建立是一个系统工程，需要研制单位、检定部门和技术管理部门共同合作来完成。

    四、判定标准的制定：标准的含义就是一个严格的衡量度，不但是厂家对自己产品的放行标准，同时也是政府和社会监督其产品质量是否合格的惟一尺度。由于生物制品的易变性，某些检测指标在贮存过程中难免发生变化，有时会给标准的制定带来困难。如在贮存过程中某种蛋白药物的氧化形式由5％增加到10％，而研究结果表明含10％氧化形式的药物仍是安全有效的，如果将合格标准拟定为小于5％，则投放市场后的产品检定结果可能不合格；如拟定为小于10％，则在贮存期内难以保证产品的安全有效。为了解决这种问题，国外有些企业采用两种标准，即出厂标准（releasepecification）和货价期标准（endofshelflifespecification），其中出厂标准高于有效期内标准，由此既可以保证产品在有效期内的检定结果都合格，又可以保证临床使用中的安全有效性，值得我们参考。

    稳定性研究需进一步改进

    由于生物制品一般稳定性较差，结构和性质又比较复杂，因此其产品内在质量的变化不易检测到，稳定性研究存在一定的难度。ICH已制定了生物技术产品稳定性研究的技术要求，其中对于批数和样品的选择、考察指标、考察条件、测试次数等均有明确的规定。对比该技术要求，目前国内生物技术产品稳定性研究中的问题较多，如考察批数少、考察条件单一（仅设温度条件，而不考虑光照、反复冻溶、冻干制品溶解后的稳定情况等）、考察指标少（缺少含量、纯度和降解产物等方面的分析）、对不同规格不同内包装的样品不分别考虑等。由于上述问题的存在，作为制定效期依据的稳定性研究数据通常不是很充分，对于贮存条件的规定不是很全面，有时根据有限的结果甚至难以确定产品的有效期。由于稳定性研究的缺欠很难在后续工作中弥补，所以我们建议研究者在开展稳定性研究前应加强咨询和论证，提出一个科学可行的试验方案，并应严格执行，以确保只要在效期内和规定的条件下使用，产品的安全性及有效性都是有保障的。鉴于我国目前尚未出台有关生物制品稳定性研究的技术指导原则，国内研制单位可参照国外的相关指南并结合自身的实际情况制定试验方案。

    细胞库的建立和生产稳定的关系

    建立细胞库的目的是为了保证生产的持续稳定。国外企业对于细胞库的管理有非常严格的要求，如对于哺乳动物而言，主细胞库（MCB）和生产细胞库（WCB）均需进行细胞表型、基因型、安全性等方面的检定。其中细胞表型检定项目包括细胞生长动力学、细胞形态、表达特性、同功酶分析、核型分析等；基因型分析包括限制酶谱分析、基因拷贝数、载体状态、核酸序列、mRNA水平检测等；安全性（外源污染）检查包括细菌及真菌、支原体检查和体内体外法检测各种病毒等。在成功建立两级种子库以后，研制单位还要定期进行常规检查，每次从WCB中取出细胞用于生产前，要进行细胞生长及表达特性方面的确认；同样，在建立新的WCB时研制单位对于MCB也要进行重新检定（如因意外事故造成MCB的全部损失，则需按严格的程序重建MCB）。采用新的MCB后，研制单位不但需进行药学方面的比较，必要时还需进行动物试验或临床试验，以确定重建MCB前后产品质量的一致性。为保证工程细胞在培养过程中具有稳定的遗传特性，对于发酵中或发酵结束后的收获液，研制单位还要进行细胞特性和基因序列的确认。

    目前，我国传统的生物制品生产企业（如各大生物制品研究所）对于种子库的管理是比较重视的，基本都建立了一套严格、规范的管理体系。但部分新建的生物制药企业对此并未给予充分的重视，主要问题表现在缺少规范的管理体系、种子库的检测项目不全面及检定方法不合理等。从企业的申报资料看，上游研究工作也往往在种子库的建立和检定方面存在问题，特别是关于真核表达体系，因其管理体系及技术方法较复杂，所以出现的问题也特别多，几乎大部分的申报品种均需进行此方面的补充研究。问题主要表现为：只建立一级种子库，检定项目不全面，不按《中国生物制品规程》的要求进行支原体和病毒的检查等。

    与国外相比，我国的现行技术要求也相对简单，而根据目前的现实情况及检测项目本身的重要性，我们建议研究者可考虑在种子库检定中增加目的基因序列测定项目，并规定对保存在种子库中的细胞进行定期的重复检定，每批从WCB中取出细胞投产前应进行必要的检定，对于至少一批培养终止的收获液应进行细胞鉴定和基因序列确认等。

    生产工艺的验证值得重视

    合理的生产工艺应能最大可能地提高目的产物的得率及保证终产品的纯度及活性，并可有效去除各种有害杂质。目前生物技术药物申报资料中的常见问题是工艺研究资料过于简单，即使提供了较详细的资料，也主要是对工艺流程摸索及工艺参数筛选的描述，缺乏关于工艺验证研究方面的资料，而这与申报者进行工艺研究的侧重点及我们过去的审评思路都有关。一般情况下，申报单位只提供不同工艺或参数比较的资料或文献资料，而对于工艺的提取及纯化效果却缺乏有效的验证，其实对于保证产品质量而言，后者的工作应更为重要。

    国外一些生物制药企业的做法值得我们借鉴，如在工艺研究阶段，对每一步工艺去除外源杂质（如宿主DNA或有机溶剂等）的效果进行验证；在常规生产阶段，对某些重要的处理步骤（如除菌工艺）进行定期验证等。工艺验证的结果也将直接影响质控项目的设定，如FDA建议，经过工艺验证后，研制单位如能证实某些特定的步骤可有效地去除DNA，则在重组产品的质量标准中可取消残余宿主DNA检测项目。因此我们提醒研发者，应重视工艺效果的验证工作。

从生物技术时代看知识工程战略

作者：徐峻 来源：《科技日报》2005年7月10日报道

[编者按]

      我们已经进入以生物科技为主要内容的知识经济时代。在这个时代里，人类共同面临的四大生存危机——能源危机、资源危机、环境危机和安全危机的根本解决，无不与生物科技紧密联系。本文作者认为，用生物科技解决上述危机问题需要知识，需要一种叫做“知识工程”的技术手段，将解决问题的办法从浩繁的人类的知识库中挖掘、总结、整理出来。
      在作者看来，发展中国家更需要知识工程；对中国来说，要想加速科研成果向生产力的转化，加速发展知识工程计划是事半功倍的战略决策。
      21世纪是生物时代在21世纪的今天，根据产业特征，人类经历了工业时代、服务时代之后，进入了知识时代。按照技术特色，人类经历了机器时代、电子时代、原子时代、太空时代、信息时代之后，进入了生物技术时代。所以，我们这个时代可以概括成以生物科技为主要内容的知识经济时代。为什么要强调生物科技为我们的时代特征呢？这与我们人类共同面临的生存危机息息相关，即：能源危机、资源危机、环境危机和安全危机。这四大危机的根本解决，无不与生物科技紧密联系。有人也许困惑：以人类基因组计划为代表的当代生物科技不就是为了尽快发现新药来医疗不治之症嘛!这是一个误解。  

     举例来说，除了要解决健康问题和生物恐怖攻击问题之外，美国能源部的基因组计划目标还有：2020年用生物技术解决环境污染问题，2040年用生物技术解决温室危机，2050年采用生物技术发电以彻底摆脱化石燃料，等等。因为，按照目前的技术，世界化石能源、矿产资源告罄迫在眉睫。

      人类仅在2002年就制造了约3亿吨垃圾，70%属于生物垃圾。长此下去，整个地球将成为垃圾场。采用生物科技，有可能在温和的条件下将垃圾重新转化为资源和清洁能源!但是，用生物科技解决上述危机问题需要知识。而基因组工程所引起的信息和知识的大爆炸，使当代科技知识具有超大规模和超复杂性。一个国家在知识经济时代成功的关键，就在于驾驭知识爆炸的能力。知识是怎样化为力量的因此，为了国家民族的长远利益，我们需要制定知识经济时代的知识战略。其目标就是要把超大规模的知识转化为解决现实危机的技术工程方案。今天，科学技术能提高生产力已经成为国民的共识，但是，科学技术是怎样转化为生产力的？这个问题是一个亟须理清的问题。投入在科研上的资金，其产出是科技新知，表现为专利和承载原始发现的科学论文。除了一些技术发明之外，很多新的科学知识并不能立即转化为生产力，而是向人类的知识总量做出“无私”奉献。对国家的经济发展而言，更加实在的是怎样利用人类已经发明和发现的知识来提高国民经济的效益。例如，如何以最经济的、最没有污染的、最安全的和最快的手段生产出急需的食品、药品、建筑材料，等等。解决这些现实问题往往并不需要最原始的科学发现，而是需要一种叫做“知识工程”的技术手段，将解决问题的办法从浩繁的人类的知识库中挖掘、总结、整理出来。正如谚所说：“不要把发明再发明一次。”

      知识工程的方法有时也被称为数据挖掘(DataMining)。知识工程不仅仅是一种技术科学的方法，更是发展科学技术和国民经济的新的具有战略意义的重大概念；与传统的思维不一样，知识工程不追究知识的第一次发现，只关注对知识的占有率和利用率，只关注如何把知识化为力量。可以这么说：没有知识工程的国家，知识不是力量，只有好看不实用的花瓶!在知识爆炸时代的今天，尤其如此。发达国家急需知识工程上世纪80年代初，信息自动化技术、微型化技术带来了以高通量为标志的大规模科学实验和科学发现。加上生命科技领域的聚合酶链反应技术的出现，导致人类基因组计划的提出和短期内的完成。人类基因组计划完成之后，人们曾经预计其成果对制药产业产生巨大的推动。然而，2000年之后，新药研发经费持续上升，新药上市数目却在减少。究其原因，人们发现基因组工程只部分解决了预计人类有什么样的基因问题，但这些基因的功能和彼此关系需要解决(人类细胞含有30亿DNA碱基对，估计含有3万种基因，预计人细胞根据基因信号能生产约5万种蛋白质)。人们惊呼：把这3万多种基因的功能和互相关系都搞清楚，这是个更加浩大的知识工程啊!所以，麻省理工学院的知名科学家兰德指出：“人类基因组工程最好理解为类似于20世纪的周期表的发现和整理……人类基因组工程的目标是产生一个生物学的‘周期表’，它不是只有上百个元素，而是上十万个基因；不是一个反映电子价键的长方的表格，而是体现人类基因之间在遗传和功能上密切联系的树状结构……”

      为此，美国健康研究院(NIH)提出了耗资12亿美元的后基因组时代的路线图计划。该计划的核心是组建9个生命科学国家实验室，以加速完成生命科学知识工程，尽快将基因组工程所获得的知识转化为提高国民健康水平的急需药品。对发达国家而言，不发展知识工程，其科学技术无法继续发展，已发现的科学知识也不能转化为生产力而造福于人民。知识总量规模空前、关系复杂20世纪80年代末，知识爆炸问题由于大规模高通量科学技术的出现而从量变转化为质变。现在知道，即使对人体中的激酶这样一小组物质进行分类，也会产生超出人类大脑所能处理的极为复杂的树状结构。为了研究生命科学，人类不断地创立新学科。根据本人在2003年11月的一项统计，现代生命科学领域中的各种“组学”(如基因组学、蛋白组学等)已达64种，每种“组学”都产生上亿个数据点。这些数据，及由此而导出的知识已远远超出人类大脑所能评判、综合和掌握的范围。应该说：今天没有博士，只有专才。只有知识工程才能培养出我们急需解决当代问题的“博士”!只有发展知识工程才能驾驭当代科学与技术。以基因芯片为代表的大规模科学实验和科学设计正在产生着超大规模的数据，没有知识工程对这些大规模试验进行设计、对超大规模数据的解释、评判并提炼成知识，那么，大规模科学实验可以造成大规模的浪费和大规模的失败。

      作为知识工程的重要组成部分，各种系统科学应运而生。例如，系统生物学(SystemsBiology)，系统药物学(SystemsPharmacology)等等。各种系统科学的出现，标志着科学从分析走向综合。只有将知识综合起来，才能够解决现实中的重大问题。只有知识工程能够完成对巨量、超复杂的现代科学知识进行综合。发展中国家更需要知识工程对发展中国家而言，他们缺乏资金与发达国家竞争在研发方面的投资。把有限的资金全部投放在与发达国家竞争原始的科学发现是划不来的，只能是在巨大的人类的知识库上锦上添花，或曰：“向富人输血。”因为发达国家有齐全的知识工程手段来将浩繁复杂的人类的知识(包括发展中国家发现的知识)转化为生产力。发展中国家更急需的是知识工程。通过加大对知识工程技术的投入，提升对世界知识总量的获取率、占有率和使用率，将会得到“四两拨千斤”的效果：“让富人献血”。因为如果发展中国家利用其相对廉价的高智力资源来建立齐全的知识工程体系，他们在对人类的知识的占有和转化为生产力方面，就会与发达国家并驾齐驱，虽然大部分当代科技知识并非主要由发展中国家最初发现。今天，发展中国家有可能与发达国家共享世界科技发展的成果，通过发展知识工程的信息获取技术和知识提炼技术，用较低的投入、较快的速度来创建自有的数据库群和知识库群，提高对世界知识总量的拥有率、转化率和使用率。知识战略问题的紧迫性目前，以知识工程为核心的知识产业已经被发达国家所垄断。以经营科技知识为业务的如汤姆森集团的年销售总额为近百亿美元，著名的科学情报研究所(即ISI)甚至成为评判科技论文水平的权威机构，它的旗下还拥有世界著名的德温特专利数据集团。又如以欧洲为总部的ReedElsevier科技出版集团，它的年销售总额为近百亿欧元，旗下的子公司MDL垄断了国际大部分化学知识产业市场。据统计，世界知识产业市场总额为千亿美元计，每年以15%速度增长。注意到中国的周边国家，无论是发达国家如日本，还是发展中国家如印度、前苏联(独联体)国家都在加速知识工程建设。一方面，他们加紧与欧美发达国家合作，加速将世界知识文献转化为本地的数据库群和知识库群；另一方面，他们也加入了在知识产业方面与欧美发达国家的竞争。已经有一批可观的知识工程产品来自印度、前苏联(独联体)国家。传统上，日本没有出售知识工程产品，它更重视默默地汲取世界优秀科技知识，并将其转化为其自身经济实力。综上所述，对中国而言，知识工程问题在战略上具有紧迫性。周边国家都在默默地抢占这一制高点。当前，科技研究已经离不开科学数据库和专利数据库。中国的科研所依赖的大型数据库、专利库全部购自国外，不仅消耗大量外汇，更重要的是一旦国际风云变化，这些重要资源将在禁运之列。作为发展中国家如果不掌握自己的知识工程数据库和专利数据库，科技和经济发展将永远受制于人。怎样加速科研成果向生产力的转化？我认为，加速发展中国的知识工程计划是事半功倍的战略决策。

[作者简介]
      徐峻 世界著名的化学信息学家，1988年毕业于中国科技大学近代化学系计算化学专业，获理学博士学位。2004年，他创建美国BRI研究所，率先进入后基因组时代的化学型组学研究领域。现任美国DPI公司药物设计和化学信息学部主任。

生物制药领域不容乐观

来源：中国医药报(2005-07-17)

-　　日前，北京凯因生物技术公司等生物制药企业相继在相关-媒体上刊登广告，进行自我营销--寻求国内外合作者。凯因称此举为“把公司的所有优势都面向市场进行‘共享’，与国内外医药企业在药品研发、生产、销售等方面进行全方位合作”。事实上，企业生产能力过剩，导致开工不足的问题已严重阻碍本土生物制药产业的顺利发展。而近期，坊间热传，在发改委即将实行的新一轮药品降价中，生物制品“在劫难逃”，而干扰素的降价幅度更是可能达到80%，这让人再次聚焦本土生物制药行业的生存和发展。
　　研发薄弱创新不足
　　目前，我国生物医药技术产品申报看似“活跃”，实际上完全属于自我创新的技术却很少。业内专家指出，据有关资料显示，2000年9月～2004年9月，我国共有108个批准文号的生物制品进行了补充申请，但涉及的主要品种只有重组人干扰素、重组人红细胞生成素、重组人粒细胞集落刺激因子、重组人白细胞介素、重组人生长激素等数种。申报新药临床研究的有175个，涉及的主要品种只有流行性感冒病毒裂解疫苗、注射用重组瑞替普酶（TPA）、重组人干扰素β-1b等几个。拿到申请新药证书及生产批件的有230个，但包含的主要品种只有人神经生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子、重组人白介素－11、重组人白细胞介素－2和重组人肿瘤坏死因子－NC等几种。生物制品新药研发尚未走出仿制的阴影。
　　据中国医药技术联盟秘书长芮国忠介绍，由于缺乏自主知识产权，受技术条件等各种因素影响，我国生物技术市场交易不活跃。而生物技术新药研发的技术要求和资金投入均较高，所以单项生物技术新药的技术转让价格相对较高。国内一个生物新药临床批件的技术转让价格约为1200万～2000万元人民币，新药证书的转让价格约为2500万～5000万元人民币。而欧美一个生物制品在我国的专利许可价格一般为500万～600万美元。
　　业内专家对我国生物制药的总体印象是，研发力量薄弱，项目重复建设现象严重，缺产品，特别缺乏自主创新的拳头产品。据北京凯因生物技术公司总经理周德胜介绍，国内生物制药产业中的“甲级队”也面临产品结构单一困局：三元基因只有重组α-1b干扰素1个品种，北京远策有重组α-2b干扰素等2个品种，深圳科兴有干扰素、白介素等4个品种，安徽安科有干扰素等2个品种，沈阳三生有干扰素、EPO等4个品种，浙江汉生有干扰素1个品种，北京凯因目前只有重组α-2b干扰素1个品种，哈药生物有干扰素等2个品种……
　　与发达国家相比，我国生物技术实验室技术水平差距不大，但在产业化方面的差距正在逐渐加大：当世界有20多种畅销生物药时，我国能生产10种；现在世界上已有140多种生物药，我国却只能生产十几种。
　　产能过剩竞争过度
　　经过GMP认证的强制“瘦身”，我国制药企业从过去的6000多家,减少到目前的4000家左右，企业的整体水平得到了较大提高。但是，由于历史原因，我国制药企业数量多、“个头小”、产品重复生产、经济效益差的现状难以在短时间内得到根本改观，而生物制药领域也是如此。
　　重组α-2b干扰素由正常人体白细胞所产生。北京凯因生物技术公司市场总监胡兵说，以该产品为例，自从1996年哈药集团生物工程公司开发的冻干针剂获准上市销售后，重组α-2b干扰素国产化进程加快。目前国内北京凯因生物技术、哈药集团生物工程、天津华立达生物工程、安徽安科生物工程、沈阳三生、北京远策药业、深圳海王英特龙生物技术、长春生物制品研究所、上海华新生物高科技、上海万兴生物制药等20家企业拥有40多个批文，能生产约10种重组a-2b干扰素制品，其中注射液和冻干粉针剂占80%以上的份额。主要品牌有凯因益生、利分能、安福隆、安达芬、英特龙、万复因和辛化诺，它们在干扰素市场占据了较大的份额。此外，该市场中还有一些进口品牌，如先灵葆雅的甘乐能、罗氏的派罗欣等品种。
　　胡兵告诉记者：“目前国内重组α-1b干扰素生产能力严重过剩。北京凯因拥有的全自动模块化生产线，年产药物制剂可达1亿支。如果该生产线连续开工生产3个月，其产量可供全国使用1年。”
　　据胡兵分析，干扰素治疗肝炎已得到医生的认可。我国现有肝炎病毒携带者约1.2亿人（被诊断为肝炎患者2000多万人左右），农村患者占绝大多数，如果按1名肝炎患者至少使用半年、每月注射15支干扰素计算，500万单位1支的干扰素90元左右，300万单位1支的60元左右，患者一年的花费大约为1万~1.7万元。业内专家表示，根据市场反馈，我国干扰素的市场需求量非常大，但目前临床用药量尚未达到需求量的1%，价格因素严重阻碍其推广使用。因此，降低干扰素的价格门槛，可有效提升其使用量，这样既有利于患者治疗，又能为生产企业扩充产品“出路”，可谓一举两得。企业如能把握机遇，主动占领即将扩大的市场，就能变被动为主动。
　　其实，重复生产导致企业集中在同一市场恶性竞争，这不仅仅是本土生物制药领域面临的问题，而是我国制药工业的软肋。北京医药集团副总经理骆燮龙表示，造成产品重复生产的主要原因是，我国制药企业在整体上缺乏新药创新的能力，现阶段必须以生产仿制药为主才能维持企业生存。生物技术制药领域出现的“高水平”重复是中药、化学制药领域低水平重复的“翻版”，其后果都是一样的--企业为了生存而争夺市场，大打价格战，弄得谁都吃不饱，谁都活不好。
　　“出租”优势趋利避害
　　产能过剩成为我国制药工业发展的难题，有人形容不少企业面临的生存形势是“过去是卖产品，现在是‘卖’企业”。中国的制药企业正在面临着成长的‘烦恼’。
　　针对这一说法，中国医药商业协会副会长朱长浩表示，外部生存环境差使企业生存压力过大，在产业结构调整过程中迫使企业充分利用现有资源--“出租”自己的优势,只要有活干有钱赚就行，以趋利避害，在激烈的市场竞争中谋生存。朱长浩认为，市场经济最突出的特征就是社会资源的合理优化配置，充分利用资源，使其产生最佳效果，可为企业创造出更多、更好的经济效益。试想，一个连生存都没有保障的企业，怎能会想到日后的发展问题。企业为了生存进行“全方位营销”，将企业的优势资源，包括研发能力、生产技术和能力以及营销能力全部拿出来“共享”，寻求适宜的合作，迎合了当前医药市场经济发展的需要。
　　骆燮龙认为，制药企业生产能力过剩的问题由来已久，我国制药工业整体生产能力过剩大约在60%以上。全国制药企业GMP改造的资金投入约为1700亿元。以每年10%的设备折旧率计算，全国一年的设备折旧费就达170亿元，直接导致企业生产成本增加。此外，还存在着药品招标采购、降价等其他一些不可抗拒的因素影响，企业负担沉重。面对生存危机，越来越多的企业像北京凯因一样，开始选择对外委托加工（OEM）、联合进行新药开发、利用完善的销售网络为他人服务。应该说，在严格遵守《药品管理法》等有关法规的前提下，资本要素、产品要素、市场要素等社会资源的合理优化配置在医药行业实现并不充分，“卖”企业的做法只要不违反现行法规，不伤及行业整体利益，也不失为企业的生存之道，有利于推动我国制药企业间的兼并、联合与重组。
　　不过，生物制药领域存在的问题比较复杂。一位不愿透露姓名的某生物制药企业老总以亲身经历讲述了这样一件事：该企业与邻省一家生物制药企业达成联合重组协议，并预交了定金，可这个省有关部门却不同意，联合重组之事只好搁浅。这位老总为此呼吁，一是政府部门要积极支持引导企业运用市场手段做强做大。二是生物制药企业要着眼于长远发展目标，摈弃传统观念，不求所有，但求所得，加快走兼并联合重组、自主创新之路，增强企业抵抗市场风险的能力。

基因工程药物研究现状与对策

自DNA重组技术于1972年诞生以来，作为现代生物技术核心的基因工程技术得到飞速的发展。1982年美国Lilly公司首先将重组胰岛素投放市场，标志着世界第一个基因工程药物的诞生。迄今为止，已有50多种基因工程药物上市，近千种处于研发状态，形成一个巨大的高新技术产业，产生了不可估量的社会效益和经济效益。

生产基因工程药物的基本方法是：将目的基因用DNA重组的方法连接在体载体上，然后将载体导入靶细胞（微生物、哺乳动物细胞或人体组织靶细胞），使目的基因在靶细胞中得到表达，最后将表达的目的蛋白质提纯及做成制剂，从而成为蛋白类药或疫苗。若目的基因直接在人体组织靶细胞内表达，就成为基因治疗，但目前尚没有基于基因治疗技术的药物被正式批准。

从各项指数，包括专利数量、创新能力、产业化程度及投资规模等看，美国的生物技术实力在世界上居绝对领先水平，据最新统计，美国的生物技术公司已有约2000家（包括1300多家生物药物相关公司），其中已有约300多家已经上市，吸引了大量的政府及民间资本。1997年美国生物技术产业研发总投入76亿美元，销售总收入174亿美元，其中基因工程药物超过60亿美元。创造了14万个就业机会。欧洲共有约1000家生物技术公司，其中以英、德、法为主，1997年研发总投入18亿美元，总收入29.8亿美元。日本具有相当强的生物技术研究、产业化实力及市场。据日本通产省估计，到达2001年，日本基因工程药品的总市场将达到3兆日元。到2000年，基因工程药品全世界的年销售额可能会突破600亿美元。

据报道，生物技术产品97年全球销售额5000万美元以上的共有15个，它们是Epogen（EPO，红细胞生成素），Humulin（胰岛素，Intron-A（α-IFN，α-干优素），Engreix-B（乙肝疫苗），Cerezyme（葡萄脑苷脂酶），Activase（t-PA，组织纤维蛋白溶酶原激活剂），Humatrope（somatropin，hGH，生长激素），Reoprro（Gpllb/IIIa抗体），Avonex（IFNβ-la，β-la干扰素），protropin/Nutropin（somatrem/somatropin），Pulmozyme（α-链球菌DNA酶Dornase，Proleukin（IL-2，白介素-2和Leukine（GM-CSF，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，其中增加红/白血球的1个药销售额32.7亿美元,占15个药销售额的45.8%。十大基因工程药物的前三位已经排入世界前一百位处方的行列。

基因工程药物自1982年问世以来，成为制药行业的一支奇兵，每年平均有3-4个新药或疫苗问世，开发成功的约五十个药品已广泛应用于治疗癌症、肝炎、发育不良、糖尿病、囊纤维变性和一些遗传病上，在很多领域特别是疑难病症上，起到了传统化学药物难以达到的作用。其原因在于，基因工程制药物的研究与开发多是以对疾病的分子水平上的有了解为基础的，往往会产生意想不到的高疗效。基因工程制造药行业在近二十年中的飞速发展是以分子遗传、分子生物、分子病理、生物物理等基础学科的突破，以及基因工程、细胞工程、发酵工程、酶工程和蛋白质工程等基础工程学科的高速进展为后盾的。基因工程药物的开发时间为5-7年，比开发新化学单体（10-12年）要短一些，当然这也与各国政府的支持有关。据报道，开发活性蛋白生物创新药的成功率按开发的5个阶段大致是：临床前的成功率为15%，一期临床为27%，二期临床为40%，三期临床为80%，注册登记为90%，总体成功率大大高于化学药。适应症不断延伸也是蛋白类药物的一大特点。例如，rhG-CSF，91年上市时批的适应症是化疗并发中性粒细胞减少，到95年11月13日止，又增加了骨髓移植，严重慢性中性粒细胞减少及外周及外周血干细胞移植等适应症。因此，基因工程生物药物发展包括新品种和新适应两个方面。

据美国药物研究与制造协会（PhRMA）统计，到1998年，有近400个生物技术药物处于不同的研究开发阶段（指已完成临床前工作的），其中肿瘤及相关疾病151种、传染病36种、AIDS/HIV感染及相关疾病29种、心脏疾病28种、神经系统疾病26种、呼吸系统疾病20种、自身免疫性疾病19种、皮肤疾病14种、移植14种、糖尿病及相关疾病28种、自身免疫性疾病19种、皮肤疾病14种、移植14种、糖尿病及相关疾病9种、血液疾病8种、生长发育障碍4种、不育症4种、眼部疾病3种，其它疾病22种。据该协会1996年统计，将正在开发的生物药按分子类别归类，排在前九位的分别是：单克隆抗体、疫苗、基因治疗、白介素、干扰素、生长因子、重组可溶性受体，反义药物和人生长激素。广义地讲，这些生化技术药几乎全是基因工程药物。因为基因工程制药过程集中了现代生物学、医学和药学的最先进的技术设备的方法。由此，可预见未来几年来内生物工程药物在适应症及技术平台开发上的大致趋势。

以上统计数据仅以一个侧面反映了生物技术药物将给制药业带来的一场革命。从本质上讲，是日新月异的生物技术不断推动着这场革命，生物工程药物将成为21世纪药业的支柱。目前与生物制药直接相关的最新领域包括；组合化学（combinatorial chemistry）、药学基因（pharmacogenomics）、蛋白组学（proteomics）、蛋白治病（gene therapy）、功能抗原学（functional antigenics）、生物信息学（bioinformatics）、高通量筛选（high-throughput screenign）和众所周知的基因组学（genomics，包括后基因组学）等。这些技术都将在不久的将来对生物药业产生决定性的影响。1997年12月18日，HGS公司宣布申请第一个由基因组学而发现的蛋白候选药──骨髓前体细胞抑制因子I（Myelod Porgenitor Inhibitor Factor-I，MPIF-I）上临床（IND），用于使癌症病人能接受更高强度的化疗。该候选药的发现即是综合了基因组学、生物信息学和高通量筛选的典型范例。

周黎 柯传奎《中国高新技术产业导报》

国内外生物制药的现状及我国基因工程制药产业发展对策
　

周永春，张木，侯爱军，刘育新

国家科技部中国科学技术促进发展研究中心，北京市100038
中图分类号: R392；R956 　文献标志码: A 　文章编号: 1001－0408（2000）05－0193－04 
     

摘要:目的：为促进我国基因工程制药产业快速健康发展提供对策及政策建议。方法：1997年对全国452个从事生物技术研究开发和生产的单位进行问卷调查，1999年又对30个已有基因工程药物或疫苗上市的企业进行跟踪问卷调查，并实地考察部分生物制药企业。结果：介绍了国内外生物制药的现状及特点，分析了我国基因工程制药产业发展所面临的困难和存在的问题。结论：较之国外生物制药产业规模差距很大，奋起直追，一方面需要制定合理的产业发展战略规划和政策；另一方面亟待规范国内医药市场。
关键词:生物制药；基因工程；产业；对策
    The Present Situation of Biopharmaceutics in the World and Developmental Strategy of Genetic Engineering Pharmaceutical Industry in China

英文摘要:ABSTRACT： OBJECTIVE： To provide strategy and policy for promoting sound and rapid development of genetic engineering pharmaceutical industry in China.METHODS： 452 units,engaging in research,development and production of biotechnic products,were investigated with questionnaires in 1997;30 enterprises which had genetic engineering pharmaceutics or vaccines appearing on the market were followed up with questionnaires in 1999 and on－ the－ spot investigation was carried out in part of these enterprises.RESULTS： The present situation and characteristics of biopharmaceutics were introduced and the difficulties and existing problems in development of domestic genetic engineering pharmaceutic industry were analysed.CONCLUSION： There is a wide gap in scale of biopharmaceutics between China and foreign countries,so proper industry development strategy and policy should be established and domestic drug market should be comformed to standard speedily.
     英文关键词:biopharmaceutics;genetic engineering;strategy

      国家生物技术产业发展战略研究组于1997年对全国452个从事生物技术研究开发和生产的单位进行了问卷调查，1999年5月又对30个已有基因工程药物或疫苗上市销售的企业进行了跟踪问卷调查；研究组人员先后实地考察了深圳科兴生物制品有限公司、深圳康泰生物制品有限公司、杭州九源基因工程有限公司、华东医药集团公司、沈阳三生药业股份有限公司、北京凯正生物工程发展有限公司等6个生物制药企业，在此基础上形成本文。本文介绍了国内外生物制药的现状及特点，分析了我国基因工程制药产业发展所面临的困难和存在的问题，并对如何促进我国基因工程制药产业快速健康发展提出了对策及政策建议。

1 前言
      70年代初期DNA重组技术的突破，使生命科学进入了一个崭新的发展时期。DNA重组技术具有摆脱自然的强大威力，使人类可能按照自己的意愿来改造生物。自DNA重组技术为核心的现代生物技术自诞生以来，便迅速而广泛地应用于农业、医药、轻工、化工、环境等各个领域。它已成为人类解决食物、能源和环境等重大问题，推动社会进步的重要手段，并且正在引起世界产业结构的重大变化，具有巨大的商业价值。
      现代生物技术具有鲜明的商业化特征。生物技术的基础研究和应用研究的界限已不是泾渭分明了。生物技术的进步与产业的发展相互促进。国际上，现代生物技术首先在医药领域实现了产业化。以基因工程制药产业为代表的现代生物高技术产业正在迅速崛起并发展壮大，已成为全球经济新的增长点。目前，美国基因工程药物的年销售额已超过76亿美元，年增长率达12.6％。我国的基因工程制药产业起步于80年代后期。在我国各级政府重视支持和企业积极参与下，我国的基因工程制药产业迅速发展。1998年，我国的基因工程制药产业销售额已达7.2亿元人民币，年增长率高达80％。然而必须看到，我国的基因工程制药产业面临的形势十分严峻，存在着一些严重制约产业发展的困难和问题。
      为促进我国基因工程制药产业的健康快速发展，我国政府应充分借鉴发达国家发展高科技产业的成功经验，制定出台更为优惠的扶持政策。同时，必须大力加强创新，提高国际竞争力。

2 国外生物制药产业现状及特点
      随着现代生物技术的迅猛发展和日臻完善，新兴生物技术产业迅速崛起，不断发展壮大。目前，全世界约有3000多个从事生物技术研究开发和生产的公司，现代生物技术产业已成为全球经济新的增长点。以DNA重组技术为核心的现代生物技术首先在医药领域实现了产业化，生物技术的发展为新药的研制开发开辟了十分广阔的天地。全世界药品市场巨大，1996年销售额约在2840亿美元左右，年增长率为10％。随着经济发展和社会进步，公众对健康的要求越来越高，医药市场必将继续增长，而新药研究开发的竞争也将日趋激烈。由于传统的新药研究方法难度越来越大，研制开发成本不断上升，成功率越来越低。因此，各国政府以及企业界十分重视医药生物技术研究开发及其产业的发展。美、欧、日、加等发达国家纷纷加大投入，制定优惠政策，以期在激烈的竞争中保持优势、争取主动
      美国是现代生物技术的发源地，其生物技术研究开发以及产业化居世界领先地位。美国拥有世界上约一半的生物技术公司和一半的生物技术专利（见表2）。1996年，美国约有1300多家公司从事生物技术的研究开发和生产，提供11万个就业机会（1998年为14万个），大部分为小型公司，就业人数少于50人的公司占公司总数的1/3多，小于135人的公司占公司总数的2/3强。1996年，美国生物技术产品销售额已达101亿美元，年增长率为12％，其中生物技术药物销售额（主要是基因工程药物）约为76亿美元，年增长率为12.6％。生物药物占生物技术产品总销售额的75％，占美国药品市场销售额（800亿美元）的9.5％。据估计，1997年所有生物技术药物有45％在美国销售，28％在欧洲、37％在世界其他国家和地区销售。
      据美国制药协会（PhRMA）统计，自1982年第一个基因工程产品重组人胰岛素—Humulin由EliLilly公司推向市场以来，生物技术药物的研究开发速度非常快，此后16年，有53种生物技术药品进入市场，这些药物已使6000多万病人受益。
      除已上市的药物外，1998年美国有350种生物技术药物处于不同临床研究阶段，其中AIDS/HIV感染及相关疾病29种，自身免疫性疾病19种，血液疾病8种，肿瘤及相关疾病151种，糖尿病及相关疾病13种，消化系统疾病9种，眼部疾病3种，遗传性疾病10种，生长发育障碍4种，心脏疾病28种，传染病36种，不育症4种，神经系统疾病26种，呼吸系统疾病20种，皮肤疾病14种，移植14种，其它疾病22种。
      从美国情况可以看出，生物制药产业具有高投入、高风险和高收益的特点。1997年，美国研发（R＆D）总经费约为1880亿美元，占美国GDP（78340亿美元）比例的2.4％。而美国生物技术药物的研发投入在美国R＆D预算中约为43亿美元，其中76.7％拨给国立卫生研究院（NIH）主要支持有关人类疾病的诊断、治疗和预防等方面的研究。1996年，美国生物技术产业研发（R＆D）投入为79亿～100亿美元，人均R＆D投入7.1万美元，远远高于美国工业人均R＆D投入（7651美元），也高于医药工业人均R＆D投入（5.6万美元）。据1995年《商业周刊》调查，人均研发费用最大的前10个公司中有5个是生物技术公司。
      一种新药从研究开发到投放市场，耗资约2.5亿美元，开发周期长达12年之久。其中临床期时间最长，约占药物研发时间的一半。据最近的资料表明，在临床试验的新药只有23％有望进入未来市场，其余约77％将被淘汰。尽管美国1300 余个公司中盈利的为数不多，但是值得注意的是，盈利的生物技术公司的数量在稳定地增加（见表2）。生物技术药物已经为一些公司创造了丰厚的回报。例如，美国Amgen公司拥有的两个主要产品Neupogon(G－CSF)和Epogen（红细胞生成素），1996年销售额均达到10亿美元。
      国外发展生物制药高技术产业的些成功经验值得借鉴：

2.1 政府积极发挥引导作用
      美、欧等发达国家政府一方面投入巨资支持生物技术研究开发，使一系列关键技术不断取得突破，源源不断地为生物技术产业发展提供技术成果；另一方面，政府通过制定有关法规政策，积极引导和促进生物技术产业的发展。自DNA重组技术取得突破后，美国政府大幅度增加生物技术研究的经费投入，近年来每年的研究经费已高达40多亿美元以上，而且投入逐年增加。高强度的投入使生物技术迅猛发展，成果累累。为了促进研究成果的转化，美国修订了专利法和商标法，扩大了专利保护范围，使“人造的新的生命体”可以受专利保护，这一措施极大地调动了产业界投资生物技术研究开发的积极性，推动了大学和产业界之间的合作。在此基础上，美国政府还通过制定一系列优惠政策，积极扶持生物技术产业发展。

2.2 大制药企业与小型生物技术公司结成技术同盟
      生物技术新药的开发是一个规模庞大的系统工程，没有几个公司能够包揽新药开发的全部技术过程。近年来，美国大型制药公司和一些小型生物技术公司结成合作伙伴，也称为技术同盟。大公司通过外包方式进行新药开发，将技术性较强的研发内容，分包给具备研究实力的小型公司来完成，充分发挥小公司在某些领域的技术优势，共同开展新药研究。实践证明，这种做法可大大提高新药开发效率，使新药研发周期缩短3年～5年。技术同盟是实现技术与资金互补的重要途径。通过这种同盟大公司获得了小公司拥有的一流技术，而小公司获得了研发资金，两者相互依存、优势互补、共同发展。目前，美国制药公司的研究开发项目中至少有1/3与生物技术密切相关，大制药企业的积极参与，为生物技术研究开发提供了强力的经费投入。

2.3 风险资本市场是生物制药产业化的重要融资渠道
      美国在生物技术产业化过程中，风险资本市场发挥了十分关键的作用。由于生物技术药物研制具有高投入、高风险等特点，很难从一般融资渠道获得资金，因此，生物技术药物研究开发和产业化资金主要是依靠风险投资解决。同样，欧洲规模较大的风险资本市场是最近几年生物技术产业迅速发展的重要因素。 在美国，生物技术公司从股市继续募集资金，是求得长期发展和成长的唯一选择。公司上市后必须及时调整策略，将原有的技术驱动型和产品驱动型，逐步过渡到市场驱动型。

3 我国基因工程制药产业
      80年代中期以来，我国生物技术蓬勃发展、成绩喜人。由于国家高技术研究发展计划（即“八六三”计划）、攻关计划和国家自然科学基金都将生物技术作为优先发展领域予以重点支持，我国生物技术整体研究水平迅速提高，取得了一批高水平的研究成果，为我国新兴生物技术产业的建立和发展提供了技术源泉。正是在此背景下，我国基因工程制药产业起步于80年代末。虽然起步较晚，但发展速度很快。目前，我国基因工程制药产业已进入快速发展时期。

3.1 产业现状
      1989年，我国批准了第一个在我国生产的基因工程药 物——重组人干扰素αlb,标志着我国生产的基因工程药物实现了零的突破。重组人干扰素αlb是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程药物，也是到目前为止唯一的一个我国自主研制成功的拥有自主知识产权的基因工程一类新药。从此以后，我国基因工程制药产业从无到有，不断发展壮大。1998年，我国基因工程制药产业销售额已达到了7.2亿元人民币。截止1998年底，我国已批准上市的基因工程药物和疫苗产品共计15种，它们是：一类新药重组人干扰素αlb、一类新药重组bFGF（外用）、重组人表皮生长因子（外用）、重组人干扰素α2a、重组人干扰素α2b、重组人干扰素γ、重组人白细胞介素－2、重组人G－CSF、重组人GM－CSF、重组人红细胞生成素、重组链激酶、重组人胰岛素、重组人生长激素、重组乙肝疫苗、痢疾菌苗。研制单位或生产厂家详见表3。国内已有30余家生物制药企业取得了基因工程药物或疫苗试生产或正式生产批准文号
      根据1997年对全国452个从事生物技术研究、开发和生产的单位进行的通讯调查结果，截止1996年底,我国已有8种基因工程药物和疫苗商品化（包括试生产），1996年基因工程药物和疫苗销售额约为2.2亿元人民币，仅占同期全国医药生物技术产品年销售额21.16亿元人民币的10.4％。1996年基因工程药物和疫苗市场销 售规模比较小,而采用生物技术改造抗生素、药用氨基酸、维生素等传统产业所创造的新增产值仍占医药生物技术产值的主流。然而可喜的是，近年来我国基因工程制药产业发展迅猛，年销售额已从1996年的2.2亿元人民币增长到1998年的7.2亿元人民币，年均增长率高达80％。预计2000年我国基因工程药物销售额将达到22.8亿元人民币。

3.2 国内外对比
      我国生物技术产业，特别是生物制药产业规模与美国相比差距很大。1996年，我国生物技术销售额为114亿元人民币，美国为100亿美元，相差7倍。1996年，我国基因工程和疫苗销售额为2.3亿元人民币，同期美国为75亿美元。1998年，我国基因工程药物和疫苗销售额为7.2亿元人民币，还不到1亿美元，而1996年美国Amgen公司的两个主要产品Neupogen（G－CSF）和Epogen（红细胞生成素)销售额均达到10亿美元。
从上市品种看，1998年，我国有15种基因工程药物和疫苗获准上市，美国上市的生物药物（主要是基因工程药物）共53种。我国基因工程药物上市时间较美国同品种上市时间晚5年～10年。

3.3 存在的主要问题
      3.3.1 同种产品生产厂家过多，造成市场恶性竞争，严重影响产业的健康发展：我国已批准上市的基因工程药物和疫苗绝大多数是多家生产。例如：干扰素α2a生产厂家有5家，干扰素α2b有5家，白细胞介素－2有10家，G－CSF有7家，GM－CSF有6家。基因工程药物临床应用剂量一般都很小（微克级），通常2个～3个厂家满负荷生产就能满足全国市场需要。因此，过多厂家生产同一种基因工程药物势必造成市场过度竞争，使各生产企业的利润下降，同时还导致现有生产能力开工不足，成本增加，使企业不能获得合理利润，无法步入良性发展的轨道，甚至迫使有些企业严重亏损和破产。
      这种重复生产的现象与我国新药研究开发的指导思想不无关系。以往我国新药的研究开发是以引进开发为主，我国研制上市的和在研的新药绝大部分是仿制国外的，创新药物很少。已批准的15种基因工程药物和疫苗中，只有干扰素α1b拥有我国自主知识产权。在研的生物新药中，绝大多数是国外进入二、三期临床后我国开始跟踪研制的。由此不难看出，我国新药研究开发缺乏创新和低水平重复是导致医药产业重复生产的源头。大力加强创新药物的研究是从源头解决基因工程药物重复生产问题的根本出路。同时，我国还必须进一步完善新药审批制度和专利制度，从制度上鼓励创新，切实保护创新者的知识产权，避免重复生产。3.3.2 融资渠道单一、产业发展资金不足：基因工程制药产业是典型的高技术产业，具有高投入、高风险、高收益的特点。目前，我国基因工程制药企业投资大多在2000万元～1亿元人民币。资金来源除股东投入的股本金外，主要是靠银行贷款，融资渠道狭窄。由于银行十分注意资金的安全性和流动性，高技术投资的风险使银行对之贷款慎之又慎。同时，我国基因工程制药企业尚处于成长初期，银行贷款要求资产抵押的限制使得这些企业融资能力明显不足，很难从一般融资渠道获得企业发展所需的资金。发展资金严重不足已成为基因工程制药产业发展的巨大障碍因素。因此，我国应借鉴国外利用风险投资发展高技术产业的成功经验，制定有关法规政策，积极稳妥地启动风险投资。
      3.3.3 医药市场竞争无序，行业不正之风盛行：随着我国从计划经济向市场经济转轨，医药市场出现了新的变化，药品购销各个环节利润分配极不合理。按国家现行价格规定，药品批发价是出厂价的115％，零售价为批发价的120％。但是，基因工程药物实际营销中，医院一般以国家批发价的70％～85％进药，从而获得零售价的30％～50％的利润，而生产企业的利润只有5％～15％。这种利润不合理分配导致众多制药企业亏损。再加上同种基因工程药品由多家生产，迫使生产企业纷纷采取高定价、高让利的促销手段，使药品市场竞争进一步恶化。企业迫于市场压力，主要精力都用在市场竞争上，无力顾及技术创新。过多的市场投入和让利，使正常生产经营都十分困难，更谈不上如何发展了。医药市场恶性竞争非但未能使消费者受益，却使得国家、制药企业和广大消费者的利益受到极大的损害。 
      另据调查，绝大多数进口基因工程药品的销售价格都大大高于同种国产药品销售价格，而且更为不合理的是，一半以上的进口基因工程药品在我国的售价高于原产国售价。 

      3.3.4 企业管理相对滞后，技术兼经营型人才匮乏：我国基因工程制药产业起步较晚，但是起点相对较高。许多企业的关键性生产设备都是从国外进口。然而，在经营管理上与国外相比还有很大的差距。现代企业制度的特点之一是所有权与经营权分离，企业的所有者对经营者进行监督，经营者通过自主经营使企业的资产保值增值。我国大多数基因工程制药企业，虽然在形式上是有限责任公司或股份有限公司，但是企业的经营者一般由企业的所有者出任或委派。企业这种所有权与经营权不分的状况，既不利于企业的长远发展，也不利于企业经营阶层即企业家阶层的形成。
      基因工程制药企业是典型的技术密集型高技术企业，企业要在激烈的竞争中求得生存和发展就必须拥有一批高素质的技术和经营管理人才，尤其是要有既懂技术又善经营管理的复合型人才。如何培育和造就一批这种复合型人才已成为我国生物制药产业亟待解决的问题。

4 对策及政策建议
根据国内外基因工程制药产业现状及发展趋势，促进我国基因工程制药产业的快速健康发展，我们提出以下建议：

4.1制定产业发展战略规划，强化财政税收优惠政策
      从国内外实际情况出发，制定合理的生物技术产业发展战略和规划对于发展我国基因工程制药产业有决定意义。目前，我国基因工程制药产业存在的盲目性和严重的重复现象与缺乏明确的产业发展战略和规划不无关系。因此，我国应该尽早制定出台生物技术产业发展战略和指导性发展规划，在引进、消化、吸收、创新及对传统产业的改造方面，集中有限财力、物力，重点支持一批具有自主知识产权和国际竞争优势，对国民经济发展和人民生活具有重大影响的关键性基因工程产业化项目。只有这样，我国基因工程制药产业才能避免盲目性和无政府状态，从而走上良性发展的道路。
      基因工程制药业与其它高技术产业一样,具有高投入、高风险和高产出等特点，起步阶段必须依靠国家优惠政策扶持才能不断发展壮大。我国各级政府为支持高科技产业发展制定了许多优惠政策，但优惠的力度不够，而且在具体实施过程中因涉及部门较多，落无实处的情况时有发生。因此，建议国家进一步强化并规范对基因工程制药产业的财政、税收优惠政策。

4.2大力加强基因工程创新药物的研制和生产
      如前所述，我国上市销售和在研的基因工程药物绝大多数是仿制国外的，这使得我国基因工程药物很难进入国际市场。特别是我国加入WTO后，我国一些基因工程制药企业将处于十分被动的境地，有可能会面临专利纠纷。为了从根本上改变我国基因工程制药业重复生产和缺乏国际竞争力的局面，我国的新药研制开发思想必须做战略调整，从以仿制为主向创新与仿制相结合转变。为此，我国必须大力加强创新药物研究，进一步完善知识产权保护制度和新药审批制度，特别是要加大对侵犯知识产权的打击力度，切实保护创新者的权益。同时，新药研制单位和个人应该注意学会用专利保护自己的利益。因为专利在授权国家受保护，对特别重要的成果不仅要申请中国专利，有条件的还应申请国外专利。近来国外一些公司采取的“专利加发表”的策略具有一定的启发性。为了使自己的技术专利化， 并防止别人申请同样的专利，美国公司在申请专利受理后便迅速将专利内容公开发表。这种做法既确立了自己的领先地位，又有效地阻止了他人申请相同的专利。
      最近，国家药品监督管理局修订了《新药审批办法》、《新药保护和技术转让的规定》，将一类新药保护期由过去的8年延长至12年，二、三类新药分别由6年和4年延长至8年，四类新药由过去的3年延长至6年，五类新药新定保护期为6年。此外，对新药的临床研究和生产实行总量控制。除一类新药外的其它类别新药如已有3家进入临床研究，则不再受理临床研究的申请。对已有3家以上生产的新药，不再受理该新药的技术转让。这些规定对鼓励创新药物研究和克服重复研究与生产无疑会起到积极的作用。
      在加强创新药物研究的同时，可以有选择地合法仿制一些专利即将过期、疗效明确、应用前景广阔的基因工程药物。对仿制药物有关的专利要进行认真的研究，采取有效的专利回避策略，避免简单的、盲目的仿制。要在仿制的基础上创新。创造出专利方法不同的生产工艺和方法，避免引起专利纠纷。

4.3规范医药市场，遏制不正当竞争
      我国基因工程制药企业既面对强大的国际跨国制药公司的竞争，又面临国内企业间的竞争。我国基因工程制药产业的健康发展，需要有一个公平竞争、规范有序的药品市场环境。因此，我国有关行政管理部门必须加大执法监督管理力度，下决心规范药品市场，对生产销售假劣药品的企业和个人一定要依法严惩和取缔，对药品购销环节中存在的不正当竞争和行业不正之风进行认真治理。
      在市场经济条件下，药品价格全国统一制定是不现实的。即使同种药品也无法做到价格相同。但是，国家应该在制定有关医疗和劳保等方面的法规条例中，发挥价格对药品消费的导向作用，从而使药品消费者从市场竞争中受益。目前，我国公费医疗和劳保医疗用药总额占国内医药市场销售额一半以上。因此，我国应该结合医药卫生事业的改革和医疗保险制度的建立，理顺药品购销体制。在制定医药保险基本用药范围时，在质量保证的前提下，同种药品应选价格低的，价格相同的药品选国产的。
      我们希望我国基因工程制药企业借鉴国外公司的市场营销中的做法，放弃消极竞争，提倡强手之间的合作，在市场信息共享、协调价格、市场划分等方面加强对话与合作，避免相互削弱，滋生不正当竞争行为

4.4积极引导培育风险投资市场
      融资困难、资金不足已严重制约了我国基因工程制药产业的迅速发展。欧美发达国家的成功经验表明，风险投资是解决高技术商品化、产业化过程中资金困难的有效途径。因此，我国政府应积极稳妥地引导和培育风险投资，尽快制定风险投资运行的法规和政策，为风险投资创造宽松的环境和条件，适时允许投资银行、信托投资公司、保险公司等机构发起设立风险投资基金。积极吸引国外风险投资基金流入。同时，还应放宽高技术企业股票发行条件，为高技术企业股票上市提供更多机会。积极准备开辟高技术企业股票市场即第二股票市场，为风险投资进入和退出资本市场创造条件。

冻干工艺的选择

理想的冻干针剂外观应是饱满、洁白、细腻、疏松多孔的固体。在具体的大规模生产中，由于工艺技术参数复杂，设备的操作在一定范围内有灵活性，因而得到的针剂外观常常不尽如人意，往往会出现起泡、分层、表面不平整和变色等情况，从而造成极大的经济损失。

1辅料的选择
药液中，除了药物本身以外，往往加入一定量的赋形剂、稳定剂等辅料，如甘露醇、白蛋白、右旋糖配、磷酸盐等，以改善产品的外观和稳定性。这些辅料种类的选择影响了药液的热工特性，决定了药液的冻结过冷度和崩解温度Tc.
1.1对过冷度的影响:
在冷冻阶段，药液在冰晶析出以前要承受一定程度的过冷状态(约低于冰点5~10摄氏度。当冰核出现时，持续的过冷状态将导致药液中的冰晶极其迅速地生长，在瞬间扩展到整个物质团块，成核进一步扩散，从而形成一个理想的冻结结构:活性物质有规律地散布于整个产品中，并出现高度精细的微小多孔结构，整个结构有规则并且均一。如果辅料选取不当，得不到持续的过冷状态.将导致由于冻结速度太慢而在冻品的表面形成一玻璃化的非晶形结构，整个冻品的结构不再均一。而在升华的过程中，由于表面玻璃化的非晶性结构的存在，将使水蒸汽向上流动逸出的阻力增加，升华受阻。其产品往往会在表面或多或少地有一层薄膜或外壳。
1.2对崩解温度的影响:
在升华阶段，温度升高到一定数值，药液中的结晶将会降低刚度，变得有粘性并引起崩解，封闭了冰晶向升华的微孔，妨碍并阻止了升华的进行。由于升华速率减慢，补偿由于升华而引起冷却的热量过剩，产品开始解冻，出现泥状物。其产品疏松多孔的结构不再存在而成泥状，且复水困难。这一崩解现象开始的温度即称为崩解温度Tc,Tc取决于药液中各种物料的性质，与浓度无关。因此，在选择辅料时，应使药液混合物有较高的崩解温度，避免在较低的温度下发生崩解而影响产品的质量。显然，应尽可能选择崩解温度高的辅料，例如选择崩解温度为一2~一4℃的甘露醇，要比崩解温度为一40℃的山梨醇有利于冻干。
可见，辅料的选择对针剂的外观具有极其重要的作用。

2冻结速度
一般来说，冻结速度的快慢对冻品和产品有一定的影响，相对比较而言，冻结速
度快，则晶核多，晶型小，冻品结构均一，升华速度快，产品的外观细腻，易于保持原有的结构，且复水性好;冻结速度慢，则晶核少，晶型大，冻品结构的均一性差，升华速度快，冻干后产品的外观较粗糙，表面常有一层薄膜或硬壳，同时，由于机械效应和溶质效应，药物原有结构易受破坏，而且复水性差。
冻结速度对冻干过程的影响比较复杂，需由试验来优化一个合适的冻结速度，并
以此来选择冷冻的方法和冷冻的工艺参数。

3升华干澡阶段的品沮
一个理想的升华于燥阶段的品温的确定应能保证传递到制品的热能与升华所耗热能相平衡。如果传递到制品上的热量太多，则过多的吸热将导致制品温度明显升高，引起制品融化，在真空条件下沸腾，或发生崩解，使产品在外观上起泡或成泥状。同时，过量的热被制品吸收，还可使制品与容器内壁分离，造成介于制品容器间的水燕汽积累，使向制品的热传递严重受阻，从而形成冷冻核。冷冻核溶化后将在制品中产生一个潮湿的区域，影响产品的水份含量。如果传递的热量太少，则使冰块的表面温度下降而降低升华速度。
4二次干燥阶段的品温
二次干燥阶段是指当冰晶体全部升华后，制品的温度逐渐增加，将制品块状物表
面残余的吸附水除去的过程。如果该阶段品温过高，持续时间过长，虽可降低产品的
水份含量，但往往会造成产品的严重分解或变色。
5、真空度
真空度高，可以促进升华的进行。但对一些冰块较厚的产品，则需向冻干箱内充注气体，破坏真空，形成对流导热来向制品供热。否则，由于供热不足，升华减缓，通过搁板接触传导的热量相对过剩，从而产生崩解或沸腾，影响产品的外观质量。对于厚度较小的产品，由于所需热量相对较少，可以不依赖于对流传热，因而真空度可以高一，以获得较快的升华速度。

由此可见，从辅料的选择、冻结速度、品温的确定到真空度的选择，都对冻干针剂的外观质量有影响。由于药物本身性质的多样性，目前还没有一个成熟的理论和公式来指导生产，尚需在实践中摸索一套合适的冻干曲线来保证产品的质量。